Funktionell-genomische Untersuchungen am Fibroblastenwachstumsfaktor Branchless in der Fruchtfliege Drosophila melanogaster

Adryan, Boris GND

Die Embryonalentwicklung der Tracheen der Fruchtfliege Drosophila stellt ein Modell für genetische und molekulare Analysen der Verzweigungsmorphogenese dar. Durch die Arbeiten vieler Laboratorien konnten BRANCHLESS (BNL, ein Homolog des Fibroblastenwachstumsfaktors) und BREATHLESS (BTL, sein Rezeptor) als essentielle Faktoren für viele Schritte in der Entwicklung des Tracheensystems identifiziert werden. Die Zielgene der BNL/BTL-Signalkaskade waren bisher zumeist unbekannt. Für die vorliegende Arbeit wurden Embryonen nach Verlust von BNL-Aktivität als auch solche nach gewebespezifischer trachealer Überexpression von BNL morphologisch und physiologisch charakterisiert. Ebenso wurden Transkriptionsprofile für die funktionell-genomische Analyse erstellt. Durch im Rahmen der vorliegenden Arbeit neu entwickelte bioinformatische Methoden konnten bisher unbekannte Gene identifiziert werden, die von BNL abhängig sind und deren tracheale Expression durch in situ-Hybridisierung validiert werden konnte. Ebenso war es möglich, durch die Projektion der Messdaten auf genetische Interaktionsgraphen putative Wechselwirkungen der BNL/BTL-Signalkaskade mit anderen Signalwegen aufzuzeigen, und eventuelle Aktivierungsmechanismen beispielsweise für unter Überexpression von BNL auftretende Immunfaktoren zu erkennen. Es konnte gezeigt werden, dass der Signalweg über Stickstoffmonoxid von BNL unabhängig in den Tracheen agiert, wohingegen sich eine Interaktion mit der JAK/STAT-Signalkaskade andeutet.

The embryonic development of the Drosophila tracheal system resembles a model for genetic and molecular analyses of branching morphogenesis. Efforts of many laboratories have identified BRANCHLESS (BNL, a homologue of the fibroblast growth factor) and BREATHLESS (BTL, its receptor) as essential factors for many steps in the development of the tracheal system. However, the transcriptional targets of the BNL/BTL signalling cascade remain mostly unkown. This thesis presents the characterisation of BNL gain- and loss-of-function on the level of morphology and physiology. Transcriptional profiles of wildtype, bnl mutant and bnl over-expressing embryos were obtained. Computational methods (projection of expression data onto chromosomal position, functional Gene Ontology-annotation and to graphs of protein or genetic interaction) were developed in order to identify novel BNL-dependent genes, which are expressed in the tracheal system. It was possible to suggest putative cross-talk between the BNL/BTL signalling cascade and other pathways, which may explain the expression of genes of the innate immune system in response to ectopic dosages of BNL. Signalling of nitric oxide in the trachea appears to be independent from BNL, whereas there is evidence for an interaction with the JAK/STAT signalling cascade.

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Adryan, Boris: Funktionell-genomische Untersuchungen am Fibroblastenwachstumsfaktor Branchless in der Fruchtfliege Drosophila melanogaster. 2004.

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