Immune responses against spontaneous tumors in a murine model for pancreatic adenocarcinoma

Garbe, Annette

Pancreatic adenocarcinoma is a fatal disease. Immunotherapy could prove to be a valuable therapeutic option, however, until today no appropriate animal model has been available to test this. TGF-alpha Trp53-/- mice have been described as the first murine model for the development of ductal adenocarcinoma of the pancreas with pathomorphological features and genetic alterations similar to the the human disease. Murine pancreatic adenocarcinoma cell lines (mPAC) were generated and characterized. mPAC showed an immune mediated regressive phenotype after transplantation in immune competent mice. Cytotoxicity assays, cytokine secretion assays and serum analysis demonstrated that the subcutaneous inoculation of the cell lines into C57BL/6 mice induced tumor-specific cellular and humoral immune responses. TGF-alpha Trp53-/- mice developed native tumor-specific cellular and humoral immune responses, which were only found in tumor bearing mice but not in mice with premalignant lesions. Moreover, a progressive growing variant of mPAC was established. Although this variant induced no humoral response, a cross-reactive cellular response could be detected, indicating that the escape variant has not lost but might exhibit decreased expression of immune dominant antigen(s). These extensive studies on mice with spontaneously developing pancreatic adenocarcinoma, on the native tumor-specific immune responses as well as on the transplantable mPAC tumor model provide a powerful tool to characterize the mechanisms leading to the escape of the autochthonous tumors and furthermore to develop suitable immunotherapeutic approaches in TGF-alpha Trp53-/- mice against murine pancreatic adenocarcinoma.

Das Pankreaskarzinom ist eine besonders gefährliche Krebsart. Eine Therapiemöglichkeit stellt die Immuntherapie dar, allerdings stand bisher kein geeignetes Mausmodell zur Verfügung, um entsprechende Immuntherapien zu testen. TGF-alpha Trp53-/- Mäuse sind als das erste Mausmodell für das duktale Adenokarzinom des Pankreas beschrieben worden, dessen pathomorphologische Eigenschaften und genetische Veränderungen der Erkrankung des Menschen sehr ähneln. Zelllinien aus den Pankreastumoren (murine pancreatic adenocarcinoma cell lines; mPAC) wurden generiert, die nach Transplantation in immunkompetente Mäuse einen regressiven Phänotyp zeigten. Zytotoxizitäts Tests, Zytokin Sekretions Tests und Serum Analysen zeigten, dass die subkutane Injektion der Zelllinien in C57BL/6 Mäuse tumorspezifische zelluläre und humorale Immunantworten induziert. TGF-alpha Trp53-/- Mäuse entwickeln native tumorspezifische zelluläre und humorale Immunantworten, die nur in tumortragenden Mäusen detektiert werden konnten, aber nicht in Mäusen mit premalignen Läsionen. Zusätzlich wurde eine progressiv wachsende Variante von mPAC generiert. Obwohl diese Variante keine humorale Immunantwort induzierte, konnte eine kreuzreaktive zelluläre Immunantwort detektiert werden, was darauf hindeutet, dass nicht der Verlust eines/mehrerer Antigene, sondern eher die verringerte Expression eines/mehrerer immundominanter Antigene der Grund für den „escape“ der Variante sein könnte. Diese intensiven Studien an Mäusen mit spontan entstandenen Pankreaskarzinomen, an den nativen tumorspezifischen Immunantworten sowie an dem transplantierbaren mPAC Tumormodell bilden eine hervorragende Grundlage, um die Mechanismen zu charakterisieren, die zum “escape” der autochthonen Tumoren führen und um geeignete immuntherapeutische Ansätze in TGF-alpha Trp53-/- Mäusen gegen das Pankreaskarzinom zu entwickeln.

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Garbe, Annette: Immune responses against spontaneous tumors in a murine model for pancreatic adenocarcinoma. 2004.

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