Funktionelle Charakterisierung des Lipopeptids MALP-2 aus Mycoplasma fermentans als neues mukosales Adjuvans

Borsutzky, Stefan

Das Lipopeptid MALP-2 aus Mycoplasma fermentans besitzt immunstimulierende Eigenschaften. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmalig demonstriert, dass MALP-2 intranasal appliziert ein potentes Adjuvans ist. Es stimulierte in Mäusen neben einer zellulären vor allem eine humorale Immunantwort gegen das koadministrierte Modellantigen (ß-Galaktosidase) auf der systemischen und mukosalen Ebene. Durch Immunsierungsstudien insbesondere mit Knock out-Mäusen wurde gezeigt, dass die Adjuvantizität von der Konfiguration des C2-Atoms des Glyzerols von MALP-2 sowie von der Expression des Toll-like-Rezeptors-2 in Mäusen abhängt. Parallel wurde die Wirkung von MALP-2 auf ruhende B-Zellen in vitro untersucht, und demonstriert, dass MALP-2 direkt polyklonal B-Zellen zur Immunglobulinsekretion, zur Proliferation und zur Expression von Aktivierungsmarkern stimuliert. Die durch MALP-2 induzierte IgA-Produktion in vivo wird von dem TGF-ß-Rezeptor auf B-Zellen vermittelt. Aus den gewonnenen Kenntnissen konnte zusammen mit bereits publizierten Experimenten ein Verständnis über die Adjuvantizität entwickelt werden. Um die Effizienz von MALP-2 als mukosales Adjuvans weiter zu validieren, wurde es mit dem HIV-1-Tat-Protein, einem potenziellen Impfstoffkandidat gegen HIV/AIDS, intranasal koadministriert. Die Tat-spezifische Immunantwort wurde durch Veränderung des Immunisierungsprotokolls optimiert.

The Mycoplasma fermentans derived lipopeptide MALP-2 exhibits immune stimulatory activities. In the doctoral thesis presented here, it has been firstly demonstrated that MALP-2 is a strong mucosal adjuvant. Intranasal co-administration of MALP-2 with the model antigen ß-galactosidase stimulates cellular as well as humoral immune responses at both systemic and mucosal levels in mice. Adjuvanticity depends on the R-configuration of the C2-atom of the glycerol of MALP-2 and on the expression of Toll like receptor 2 (TLR2) as shown by immunization studies with mice lacking TLR2. Furthermore, in vitro stimulation of naïve B cells with MALP-2 revealed that MALP-2 directly stimulates B cells without the need of accessory cells to secret immunoglobulines, to proliferate and to express activation markers on their cell surface. The IgA production induced after mucosal immunization with MALP-2 as adjuvant specifically depends on the expression of the TGF-ß receptor on B cells. The data derived from this work contribute to the understanding of the mechanism of adjuvanticity exhibited by MALP-2. To further validate MALP-2 as mucosal adjuvant it has been intranasally co-administered with the HIV-1 Tat protein, which is a potential vaccine candidate against HIV/AIDS. The Tat-specific immune response has been optimised by modification of the immunization protocol.

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Borsutzky, Stefan: Funktionelle Charakterisierung des Lipopeptids MALP-2 aus Mycoplasma fermentans als neues mukosales Adjuvans. 2004.

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