CD4+ T cell mediated chronic intestinal disease : immune regulation versus inflammation

Westendorf, Astrid Maria

Die Ätiologie von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist weitgehend ungeklärt. Nach derzeitiger Auffassung liegt der Schwerpunkt in der Dysregulation lokaler immunologischer Reaktionen in der Darmmukosa. Zur Untersuchung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wurde ein CD4+ T Zell basiertes doppelt-transgenes Mausmodell entwickelt. Die gleichzeitige Expression eines Modellantigens in Darmepithelzellen und antigenspezifischen CD4+ T Zellen führten zu einer chronischen Entzündungsreaktion im Darm. Diese Entzündung ging mit einer T-Zell-Infiltration der Lamina propria und des intestinalen Epitheliums einher. Die leichte Form der Entzündung impliziert die Induktion peripherer Toleranzmechanismen. In zellulären Testverfahren konnte gezeigt werden, dass LPL aus den doppelt-transgenen Mäusen nach Antigenstimulus uneingeschränkt proliferieren, während die Proliferation der IEL reduziert war. Auch das Zytokin-Sekretions-Profil der mukosalen Lymphozyten wies auf aktive Toleranzmechanismen hin. In detaillierten Genexpressionsanalysen der transgenen mukosalen Lymphozyten konnte demonstriert werden, das die chronische Entzündung sowohl mit der differentiellen Expression von pro-inflammatorischen Genen in Verbindung steht, als auch mit der Expression von Genen, die im Zusammenhang mit regulatorischen T Zellen diskutiert werden. Weiterhin konnte in umfangreichen immunologischen Untersuchungen gezeigt werden, dass die Besiedlung des Darms mit den probiotischen E.coli NISSLE 1917 die ein rekombinantes T-Zell-Antigen auf ihrer Oberfläche exprimieren per se keinen Einfluss auf den Aktivierungszustand mukosaler T-Zellen hat und diese sich daher hervorragend als Antigencarrier zur mukosalen Immunmodulation eignen.

The etiology of inflammatory bowel disease is still not definitely clarified. Inflammatory bowel disease could be the consequence of a dysregulated immune response in the mucosa. The immunological and molecular mechanisms underlying such disease were analyzed using a transgenic mouse expressing hemagglutinin in the enterocytes if the intestinal epithelium. Concomitant expression of hemagglutinin and a MHC class-II restricted T cell receptor specific for hemagglutinin resulted in an autoimmune mediated chronic inflammation. This inflammation was accompanied by lymphocytic infiltration into the lamina propria and intestinal epithelium. The mild form of mucosal inflammation suggested the induction of peripheral tolerance mechanisms. In cellular assays it could be demonstrated that hemagglutinin specific LPL show a dose dependent proliferative response upon antigen stimulation, whereas the proliferative capacity of IEL was reduced. Additionally, the cytokine secretion profile of the mucosal lymphocytes suggested active tolerance induction. In global gene expression analyses of the self-reactive mucosal lymphocytes it could be demonstrated, that chronic mucosal inflammation is accompanied with the differential expression of pro-inflammatory genes as well as the differential expression of genes discussed in the context of regulatory T cells. Moreover it could be demonstrated by extensive immunological analyses that colonization of the mouse gut with probiotic E.coli NISSLE 1917 which express a recombinant T cell antigen at their surface did not induce activation of mucosal T cell per se. E.coli NISSLE 1917 will be a useful tool for localized delivery of anti-inflammatory molecules or other biological important molecules to the inflamed mucosa.

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Westendorf, Astrid Maria: CD4+ T cell mediated chronic intestinal disease : immune regulation versus inflammation. 2004.

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