Immunisierung mit genetisch modifizierten dendritischen Zellen : Einfluß von Mitgliedern der TNF- bzw. TNFR-Superfamilie auf die Immunantwort gegen Antigene von HPV-16

Wiethe, Carsten

Dendritische Zellen (DZ) sind im Mittelpunkt von Immuntherapien gegen Tumore und chronische Virusinfektionen. Da Tumore und Viren jedoch Strategien besitzen, der Kontrolle des Immunsystems zu entgehen, ist die Optimierung der stimulatorischen Eigenschaft von DZ für die Effizienz der Immuntherapie wichtig. Humane Papillomaviren (HPV), besonders HPV-16, sind mit Zervixkarzinomen assoziiert. Die viralen Proteine E7 und L1 stellen tumorspezifische Antigene dar, da sie in infizierten Tumorzellen exprimiert werden. Nach der Generierung rekombinanter Adenoviren, die Antigene bzw. TNF-/TNFR-Moleküle codieren, wurde die Kultivierung muriner DZ sowie ihre Infektion mit den adenoviralen Vektoren etabliert. Anschließend wurde die Initiation einer HPV-16-spezifischen Immunantwort durch Immunisierung mit genetisch modifizierten DZ und der Einfluß der TNF-/TNFR-Moleküle in einem Mausmodell untersucht. Mit AdE7-infizierten DZ, aber auch nach Infektion mit AdL1, konnte eine spezifische T-Zellantwort nachgewiesen werden, die proportional zur MOI von AdE7 war und von der Stabilität des Antigens abhing. Der Transfer von 4-1BBL bzw. RANK und RANKL in DZ verstärkte die E7-spezifische T-Zellantwort unter Antigen-limitierenden Bedingungen. Dies könnte auf die Erhöhung der Expression von MHC II, CD80 und CD86 in DZ beruhen. Koexpression von 4-1BBL, RANK und RANKL in DZ induzierte die stärkste Erhöhung von MHC II, CD80 und CD86 und führte sogar zu einer Erhöhung der T-Zellantwort unter nicht Antigen-limitierenden Bedingungen. Diese Ergebnisse zeigen, daß der Einsatz von dendritischen Zellen, die neben dem Antigen auch kostimulatorische TNF-/TNFR-Moleküle exprimieren, von großem therapeutischen Nutzen sein könnte.

Advances in our understanding of the role of dendritic cells (DC) suggest that they are crucial for immunotherapy against cancer and persistent viral infections. Unfortunately, tumours and viruses have immune-evasion mechanisms, thus vaccine development should be aimed to optimise the stimulatory capacity of DC for effective anti-tumour and ant-viral immunity. Infection by human papillomavirus type 16 (HPV-16) is associated with cervical carcinoma. Because the viral proteins E7 and L1 are expressed in cervical tumour cells they serve as tumour specific antigens therefore, making them attractive targets for immunotherapy. This study evaluated the efficacy of bone marrow derived-DC infected with recombinant adenovirus encoding HPV-16 E7, L1 or L1/E7 to elicit HPV-16-directed immune responses in a mouse model. Secondly, the DC co-infected with different members of the TNF/TNFR superfamily were analysed to induce an E7 specific CTL response. Both AdE7 and AdL1 infected DC were able to elicit a specific T cell response. The induction of an E7-directed T cell response was dependent on the MOI of AdE7 used to infect DC and the stability of the expressed antigen. Mice immunised with DC infected with 4-1BBL or RANK/RANKL displayed enhanced E7-directed T cell responses when antigen amounts were limited. This effect corresponded to the up-regulation of MHC II, CD80, CD86 expression in DC. Similarly, co-expression of 4-1BBL and RANK/RANKL in DC induced higher up-regulation of MHC II, CD80 and CD86 and further enhanced the response with optimal amounts of antigen. These results demonstrate that incorporation of selected co-stimulatory molecules have specific implications for improved tumour specific DC vaccines.

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Wiethe, Carsten: Immunisierung mit genetisch modifizierten dendritischen Zellen : Einfluß von Mitgliedern der TNF- bzw. TNFR-Superfamilie auf die Immunantwort gegen Antigene von HPV-16. 2003.

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