Mechanismus der KATP-Kanal-unabhängigen Wirkung beta-zytotroper Nährstoffe und Interaktion neuer Sulfonylharnstoff-Analoga mit KATP-Kanälen

Hastedt, Katja

ATP-empfindliche K+-Kanäle (KATP-Kanäle) bestehen aus 4 Sulfonylharnstoffrezeptor (SUR)- und 4 einwärtsgleichrichtenden K+-Kanal-Untereinheiten (Kir6.x). SUR1, SUR2A bzw. SUR2B sind die Rezeptorsubtypen der B-Zelle, des Herzmuskels bzw. der glatten Muskulatur. Phosphorylierte Peptide könnten endogene SUR-Liganden sein. Das orale Antidiabetikum Repaglinid zeigt keine Selektivität bei der Bindung an die SUR-Subtypen und besetzt daher wahrscheinlich Bindungsstellen-Bereiche, die für alle 3 Subtypen sehr ähnlich sind. Die SUR-Affinität von Liganden sinkt durch meta-Stellung ihrer Sulfonylharnstoff (SU)-Gruppe. Ferner steigt durch Ersetzen der SU-Gruppe durch Sulfonylthioharnstoff die SUR2-Selektivität. Um den Nährstoff-induzierten KATP-Kanal-unabhängigen Weg der Insulinsekretion näher zu charakterisieren, wurden Maus-Pankreasinseln mit Glipizid (Sulfonylharnstoff zur Blockade aller KATP-Kanäle) plus alpha-Ketomonocarbonsäuren (z. B. Ketoisocapronat), Monomethylsuccinat oder BCH perifundiert. Die Testsubstanzen, die allesamt eine KATP-Kanal-unabhängige Sekretion bewirken, führen in ähnlichem Ausmaß zur Einspeisung von Intermediaten in den Citratzyklus. Dies scheint Voraussetzung für Sekretionssteigerung zu sein. Unterschiede hinsichtlich Stärke und Kinetik der Ketosäuren-induzierten Sekretion erklären sich wahrscheinlich durch Unterschiede im spezifischen Metabolismus. Somit könnte ATP die KATP-Kanal-unabhängige Insulinsekretion durch Wirkung auf den exozytotischen Prozess der Insulingranula vermitteln.

ATP-sensitive K+-channels (KATP-channels) are composed of 4 sulfonylurea receptor (SUR) subunits and 4 inwardly rectifying K+-channel subunits (Kir6.x). SUR1, SUR2A and SUR2B represent the receptor subunits of pancreatic B-cells, cardiac muscle and smooth muscle, respectively. Phosphorylated peptides could be endogenous SUR-ligands. The oral antidiabetic agent repaglinide shows no selectivity for binding to SUR1, SUR2A or SUR2B and therefore probably interacts with binding regions common to all three receptor types. The binding affinity of ligands for SUR is decreased by meta-arrangement of their anionic sulfonylurea (SU) group. In addition, replacement of the SU group by a sulfonylthiourea group increases the selectivity for SUR2. To further characterize the KATP-channel-independent effect of insulin-releasing fuels, mouse pancreatic islets were perifused with glipizide (sulfonylurea for inhibition of all KATP-channels) plus alpha-ketomonocarboxylic acids (e. g. ketoisocaproate), monomethylsuccinate or BCH. The test compounds, all of them initiating KATP-channel-independent insulin secretion, feed intermediates into the citrate cycle to a similar extent. This seems to be a prerequisite for enhanced secretion. Differences in intensity and kinetics of ketoacid-induced secretion probably result from differences in their specific metabolism. Thus, ATP could trigger KATP-channel-independent insulin secretion by affecting exocytosis of insulin containing granules.

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Hastedt, Katja: Mechanismus der KATP-Kanal-unabhängigen Wirkung beta-zytotroper Nährstoffe und Interaktion neuer Sulfonylharnstoff-Analoga mit KATP-Kanälen. 2002.

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