Totalsynthese von Fungiziden des Melithiazol C-Typs

Wassmann, Suzanne

Melithiazol C ist ein Sekundärmetabolit aus Myxobakterien und gehört zur Reihe der beta-Methoxyacrylate, die teilweise als kommerzielle Fungizide im Agrarsektor große Bedeutung erlangt haben. Bisher sind nur für die verwandten Strobilurine, Oudemansine und Cystothiazole Totalsynthesen bekannt. In der vorliegenden Dissertation wurden Totalsynthesen für Melithiazol C und Melithiazol C-Methoxim (MCM) entwickelt. Ein besonders wichtiger Faktor war die Herstellung aller vier möglichen C4,C5-Stereoisomeren um eine Aussage über die biologische Relevanz der Stereochemie zu erhalten. Es wurden vier verschiedene Totalsynthesen entwickelt (Heck-Syntheseweg, Stille-Syntheseweg, stereochemisch unselektive Aldol-Addition und diastereoselektive Evans-Aldolreaktion). Darstellung der einzelnen Stereoisomeren wurde durch Racematspaltung und Diastereomerentrennung realisiert. Bei biologischen Untersuchungen wurde klar, daß die Einhaltung der natürlichen C4,C5-Geometrie für die biologische Aktivität von MCM absolut notwendig ist. In weiteren Kapiteln wurden neue MCM-Derivate synthetisiert (Isoxazol(in)-Derivate, 6,7-Bisdehydro-MCM, 2-Aza-MCM). Wichtige Reaktionsschritte waren hierbei u.a. Stille- und Sonogashira-Kupplung, 1,3-dipolare Cycloaddition, Pinner-Reaktion, Aldol- und Wittig-Reaktion. Das 2-Aza-MCM war aufgrund falscher Pharmakophor-Geometrie inaktiv. Das 6,7-Bisdehydro-MCM zeigte jedoch auch als Racemat eine mit MCM vergleichbare biologische Aktivität.

Melithiazole C is a secondary metabolite from myxobacteria and a beta-methoxyacrylate, some of which have gained importance as commercial fungicides in crop protection. So far total syntheses have been developed for the beta-methoxyacrylates strobilurins, oudemansins and cystothiazoles only. In the presented dissertation several new total syntheses are introduced for Melithiazole C and Melithiazole C-Methoxime (MCM). Special attention received the synthesis of all four possible C4,C5-stereoisomers in order to investigate the biological relevance of the absolute stereochemistry of these compounds. Four syntheses were developed (Heck-route, Stille-route, stereochemically unselective Aldol-reaction, Evans-Aldolreaction). Synthesis of the four separate stereoisomers of MCM was achieved by racemic resolution and diasteromer-separation. Biological investigations showed that it is absolutely necessary for the biological activity of MCM to maintain the natural stereochemistry in the molecule. Further chapters involved the synthesis of new MCM-derivatives (Isoxazol(in)e-derivatives, 6,7-Bisdehydro-MCM, 2-Aza-MCM). Important reactions used were e.g. Stille- and Sonogashira-coupling, 1,3-dipolar cycloaddition, Pinner-reaction, Aldol- and Wittig-reaction. The new 2-Aza-MCM was biologically not active due to wrong geometry of the pharmacophor. 6,7-Bisdehydro-MCM showed even as racemic mixture activity comparable to that of MCM.

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Wassmann, Suzanne: Totalsynthese von Fungiziden des Melithiazol C-Typs. 2002.

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