Evaluierung der tumorsuppressiven Eigenschaften des 'Interferon Regulatory Factor1' (IRF-1)

Kröger, Andrea

Die tumorsuppressive Wirkung des 'Interferon Regulatory Factor 1' (IRF-1) als Target für die Tumortherapie wurde evaluiert. Es wurde ein Tumormodell etabliert, mit dem die Wirkung von IRF-1 durch konditionale Transformation und differentielle Aktivierung von IRF-1 untersucht werden kann. Mit Hilfe des Tumormodells konnte gezeigt werden, dass die Wirkung von IRF-1 den tumorgenen Ph„notyp von transformierten Zellen zu revertieren unabh„ngig von der Art des transformierenden Onkogens ist. Die gleiche Wirkung von IRF-1 konnte in Zellen erzielt werden, die kooperativ wirkende Onkogene exprimieren. Die Expression von IRF-1 in transformierten Zellen führt zur Induktion von Apoptose, während nicht transformierte Zellen lediglich in ihrer Proliferation inhibiert sind. Durch die Übertragung des Tumormodells auf transgene Mäuse wurde ein Maustumormodell entwickelt, mit dem die Wirkung von IRF-1 differentiell auf Leber-spezifische Tumore untersucht werden kann, die durch externe Signale induziert werden können. Aus der Kenntnis der tumorsuppressiven Wirkung von IRF-1 wurde eine Screeningzellinie entwickelt, mit deren Hilfe in einem Hochdurchsatz-Screening (HTS) Substanzen identifiziert werden können, die zu einer Aktivierung oder Stimulation der IRF-1 Wirkung führen oder dieselbe Wirkung wie IRF-1 ausüben. Durch die Etablierung von Sekundärscreening-Systemen ist es möglich die Spezifität und Wirkebene der im HTS gefundenen Substanzen näher zu charakterisieren.

The tumor suppressive activity of the Interferon Regulatory Factor (IRF-1) as a target for tumor therapy was evaluated. A tumor model was established in which the activity of IRF-1 can be investigated by conditional transformation and differential activation of IRF-1. With this model it could be shown, that the effect of IRF-1 to revert the transformed phenotype of tumorgenic cells is independent of the class of the oncogenes. IRF-1 has the same effect on cells which are transformed by cooperative oncogenes. The expression of IRF-1 in transformed cells leads to apoptosis, in contrast in non-transformed cells IRF-1 expression leads to an antiproliferative effect. Through the transfer of the tumor model on transgenic mice a mouse tumor model was established in which the effect of IRF-1 can be investigated on liver specific tumors that were build after an external signal. In order to use the tumor suppressive activity to eliminate tumorgenic cells we established a mammalian screening cell line to identify low molecular weight compounds that stimulate IRF-1 induction or activity. Due to the development of secondary screening systems the mechanism and specification by which the compounds make their effects can be investigated.

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Kröger, Andrea: Evaluierung der tumorsuppressiven Eigenschaften des 'Interferon Regulatory Factor1' (IRF-1). 1999.

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