Charakterisierung von Komponenten der Signaltransduktion zwischen Zellen: die X-chromosomalen Gene troll und tao von Drosophila melanogaster

Voigt, Aaron

1. Neuroblasten sind die Stammzellen des Nervensystems von Drosophila. Ihre Proliferation wird über den Zellzyklus reguliert. Verschiedene Gene wurden identifiziert, welche die Proliferation von Neuroblasten kontrollieren. Dazu zählen anachronism (ana), even skipped (eve) und terribly reduced optic lobes (trol). Eve reguliert die Produktion eines Faktors, der die Proliferation von Neuroblasten der optischen Loben stimuliert. Das sezernierte Protein Ana hingegen reprimiert die Proliferation dieser Neuroblasten. Diese Repression wird von Trol umgangen oder inaktiviert. Wie wir zeigen codiert trol für Drosophila-Perlecan, ein Protein der extrazellulären Matrix. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, daß Trol in der extrazellulären Matrix Signalmoleküle bindet, speichert und abgibt. Es ist somit an der Kontrolle der Neuroblastenproliferation beteiligt. 2. Die Alzheimersche Krankheit (AK) und verwandte Tauopathien sind neurodegenerative Krankheiten, deren Kennzeichen das Vorhandensein von anormal phosphoryliertem Mikrotubuli-assoziiertem Protein Tau (MAPT) und dessen Aggregation ist. Eines der Schlüsselereignisse der AK ist die Phosphorylierung von MAPT, über die Kontrolle dieser Phosphorylierung ist jedoch wenig bekannt. Die Familie der MARK/Par1-Kinasen phosphorylieren MAPT, hirachisch übergeordnete Aktivatoren MARK/Par1 sind jedoch nicht bekannt. Für die Serin/Threonin-Kinase MARKK konnte in vitro gezeigt werden, daß sie MARK aktiviert, was zu einer MAPT Phosphorylierung führt. Darüber hinaus konnte in Zellkulturexperimenten eine Phosphorylierung von MEKs der MAPK-Kaskade durch Tao1 nachgewiesen werden. Daten bezüglich der Funktion von Tao1/MARKK auf organismischer Ebene sind nicht bekannt. Wir haben das Tao1/MARKK homologe Gen von Drosophila (dtao) identifiziert und dessen Funktion analysiert. Wir zeigen, daß dTao in vivo die MAPT-vermittelte Toxizität verstärkt. Darüber hinaus wird eine Involvierung von dTao an der Signaltransduktion der MAPK-Kaskade nachgewiesen.

1. Neuroblasts are the stem cells of the Drosophila nervous system. Their proliferation is controlled through cell cycle. Several genes have been identified that control neuroblast proliferation, including anachronism (ana), even skipped (eve) and terribly reduced optic lobes (trol). Eve controls the production of a transacting factor that stimulates proliferation of quiescent optic lobe neuroblasts. The secreted protein Ana represses the proliferation of these neuroblasts. This repression is inactivated or bypassed by trol. Here, we show that trol codes for Drosophila Perlecan, a protein of the extracellular matrix. Our results suggest that Trol acts in the extracellular matrix where it binds, stores, and sequesters external signals. It thereby participates in the control of neuroblast proliferation. 2. Alzheimers disease (AD) and related tauopathies are common neurodegenerative disorders. The hallmark of these disorders is the presence of abnormally phosphorylated microtuble-binding protein Tau (MAPT) and its aggregation. Although phosphorylation of MAPT is a critical event in the progression of AD, the control mechanisms underlying MAPT phosphorylation are largely unknown. The MARK/Par1 family of kinases have been shown to phosphorylate MAPT, but upstream activators of these kinases are still unknown. Recently MARKK/Tao1 a serine/threonine kinase was shown to activate MARKs leading to MAPT phosphorylation in vitro. Cellculture experiments showed in addition that Tao1 phosphorylates MEKs of the MAPK cascade. Data concerning the function of Tao1/MARKK on organismic level are still elusive. We have identified the Drosophia homologue of Tao1/MARKK and analyzed its function. Here we show that dTao is involved in MAPT-induced toxicity in vivo. In addition we show that dTao is involved in signaling through the MAPK cascade.

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Voigt, Aaron: Charakterisierung von Komponenten der Signaltransduktion zwischen Zellen: die X-chromosomalen Gene troll und tao von Drosophila melanogaster. 2005.

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